¿Qué es un biomarcador?
¿Qué es un biomarcador?
Un marcador son unas proteínas u otras sustancias que existen en las células –tanto tumorales como no tumorales– producidas en respuesta a una determinada afección, tanto benigna como cancerosa.
En el caso de las células cancerosas se produce un mayor número de estos marcadores que pueden encontrarse en la sangre, la orina, la materia fecal, los tumores o en otros tejidos o fluidos del cuerpo. Estas sustancias ofrecen información sobre el grado de malignidad del cáncer, si puede aplicarse terapia dirigida o cómo responde el tumor al tratamiento.
En la actualidad, además de estas sustancias, también se contemplan las mutaciones de genes, patrones de expresión de un gen en los tumores y los cambios que no son genéticos en el ADN de un tumor, como marcadores genómicos tumorales.
La utilidad de los biomarcadores
La utilidad de los biomarcadores
Existen tratamientos específicos para determinadas mutaciones que atacan a las células e inhiben la función de estas proteínas (ver terapias personalizadas) y suelen ser más eficaces que las terapias convencionales.
Por ello, la identificación de los genes mutados tiene una gran importancia tanto en la clasificación del cáncer, el estadio en el que se encuentra, el pronóstico y, muy importante, en la elección del tratamiento a administrar.
Hay que tener en cuenta que, una vez administrada la terapia contra una mutación específica, puede hacer que el tumor desarrolle cierta resistencia al medicamento o que cambie de mutación, haciendo que el tratamiento deje de tener eficacia. Por ello, es importante hacer revisiones rutinarias a lo largo de todo el proceso oncológico para adaptar las terapias según las posibles variaciones.
Nuevos métodos de detección
En la actualidad existen métodos de análisis menos invasivos para identificar este tipo de biomarcadores, como es la biopsia líquida. Con un simple análisis de sangre, puede determinarse la presencia de algunos de ellos, detectando ADN circulante en la sangre, o a partir de células del tumor circulantes en el riego sanguíneo. Esto es muy útil en casos en los que no se pueden obtener muestras del tejido mediante una biopsia.
A diferencia de los métodos anteriormente mencionados, las ventajas de este tipo de prácticas ayudan a identificar varios marcadores simultáneamente, determinando la heterogeneidad del tumor sin recurrir a múltiples pruebas invasivas. Por el contrario, la eficacia de la biopsia líquida es mayor cuantas más avanzado esté la enfermedad.
Es importante resaltar que no todas las personas enfermas tienen alteraciones detectables en la sangre y que algunas mutaciones pueden no ser detectadas por todos los test disponibles. Por eso es importante una correcta valoración dentro del contexto de cada paciente.
Tipos de biomarcadores
Existen dos tipos principales de marcadores tumorales: marcadores tumorales circulantes y marcadores en tejidos tumorales.
Marcadores tumorales circulantes
Marcadores tumorales circulantes
Se encuentran en la sangre, la orina, la materia fecal u otros líquidos del cuerpo de algunos pacientes con cáncer. En ciertas ocasiones, la elevación de estos biomarcadores detectados en una analítica de sangre no está relacionada con el tumor, sino que existen otros motivos para estar elevados.
Los marcadores tumorales circulantes más comunes son los siguientes:
- Antígeno carcinoembrionario (CEA). Es una glucoproteína encontrada en la superficie de las células. Suele obtenerse mediante análisis de sangre, pero puede recurrirse también a análisis de líquido cefalorraquídeo, peritoneal o pleural.
- CYFRA 21.1. Se obtiene mediante análisis de sangre, fluidos orgánicos o de tejidos. Es una combinación de dos anticuerpos indicadora de necrosis celular. Su concentración es muy baja en cáncer de pulmón de células pequeñas, pero es un indicador de presencia de cáncer de pulmón de células no pequeñas y en el carcinoma de células escamosas.
- Enolasa neuronal específica (NSE). Es una enzima indicadora de presencia de cáncer de pulmón de células pequeñas. Ayuda a determinar el diagnóstico y la respuesta al tratamiento.
- Antígeno del carcinoma de células escamosas (SCC). Se utiliza para evaluar la respuesta a los tratamientos, el pronóstico y la detección precoz de posibles recidivas.
- CA-125. Se detecta mediante análisis de sangre. En cáncer de pulmón es indicativo del adenocarcinoma, generalmente en fases avanzadas. Ayuda a evaluar si funcionan los tratamientos del cáncer.
- Calcitocina. Se detecta mediante análisis de sangre. Ayuda a evaluar la respuesta del cáncer al tratamiento y a detectar si se ha desarrollado una recidiva.
- Microglobulina beta-2. Se obtiene mediante análisis de sangre, orina o líquido cefalorraquídeo. Ayuda a evaluar y pronosticar la respuesta del tumor frente a los tratamientos.
Debido a su utilidad en la evaluación sobre la respuesta a los tratamientos, estos análisis suelen llevarse a cabo periódicamente lo largo del proceso oncológico.
Algunos de estos biomarcadores pueden también ser indicativos de enfermedades benignas. En otras ocasiones, no todas y todos los pacientes de un tipo de cáncer de pulmón presentan niveles anormales de sus indicadores en los análisis. Por todo ello, estos análisis no pueden considerarse como determinantes y suelen combinarse con otros métodos o análisis.
Los marcadores tumorales en tejido/sangre periférica
Los marcadores tumorales en tejido/sangre periférica
Estos marcadores se obtienen a partir de células del propio tumor de muestras recogidas mediante cirugía, biopsias o citologías y analizadas por profesionales de patología. En estos análisis se estudia el material genético de las células cancerosas para identificar mutaciones en ciertos genes. Estas mutaciones derivan en la síntesis de proteínas alteradas que suelen favorecer el crecimiento y diseminación del tumor.
Los biomarcadores más frecuentes son:
- Mutación de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico). Está presente en aproximadamente el 15% de los pacientes cáncer de pulmón no microcítico. Es una mutación encontrada típicamente en pacientes mujeres, con adenocarcinoma, no fumadores y/o de raza asiática.
- Translocación de ALK. Descrita en cáncer de pulmón no microcítico hasta en el 4% de los casos, sobre todo adenocarcinomas, pacientes jóvenes y no fumadoras. Suele ser excluyente de mutaciones EGFR.
- Translocación de ROS-1. Está presente en el 1-2% de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. Las personas pacientes con esta alteración suelen ser jóvenes, no fumadoras y/o con adenocarcinoma. Suele ser excluyente de marcadores EGFR, K-RAS, BRAF, HER2 y ALK.
Otros biomarcadores pueden ser:
- Mutación de K-RAS. Es la mutación más frecuente en cáncer de pulmón no microcítico. Está fuertemente vinculado al hábito tabáquico, aunque también es frecuente en pacientes no fumadores. Suele ser excluyente de EGFR.
- Mutación de BRAF. Presente en cáncer de pulmón no microcítico en aproximadamente 4% de los pacientes, especialmente en adenocarcinomas en personas fumadoras, pero también en no fumadora. Suele ser excluyente de EGFR y K-RAS.
- Translocaciones de RET. Se detectan en el 1-3% del cáncer de pulmón no microcítico. Se ha encontrado en casos de personas jóvenes no fumadoras con adenocarcinoma. Suele ser excluyente del resto de las alteraciones descritas.
- MET. Existen distintas formas de activación de MET: la sobrexpresión, la amplificación y la mutación en el exón 14 de este gen. Se ha encontrado en casos de adenocarcinoma o carcinomas epidermoides e incluso en adenoescamosos y en histología sarcomatoide. Suelen ser excluyentes de EGFR.
- HER-2. Puede encontrarse sobreexpresado, amplificado o mutado, especialmente en casos de adenocarcinoma. Pueden encontrarse sobre todo en mujeres, personas no fumadoras, pacientes de adenocarcinoma y/o de origen asiático. Suele ser excluyente de EGFR y K-RAS.
- Translocaciones de NRTK. Presente en <1% de los casos de cáncer de pulmón no microcítico avanzado.
Algunos de los biomarcadores representan un porcentaje muy bajo de los casos de cáncer de pulmón, pero pueden ser igualmente útiles porque son excluyentes de otras mutaciones, como se ha indicado anteriormente. Esto significa que hay mutaciones que son incompatibles entre ellas, por ello, la presencia de una puede ayudar a descartar la existencia de las demás en el resto del tejido tumoral.
En la última década, gracias a los avances científicos, se han descubierto ciertas alteraciones genéticas responsables del desarrollo del cáncer de pulmón que sirven como factores predictivos de eficacia al tratamiento dirigido (o también llamado ‘terapia diana’, que se comenta en el apartado Tratamiento del cáncer de pulmón).
Actualmente, las guías recomiendan analizar de forma rutinaria a través de la muestra de tumor obtenidas preferiblemente por biopsia las alteraciones en EGFR, ALK, ROS-1 y BRAF.
Estos tipos de alteraciones moleculares son excluyentes entre sí en el mismo tumor y tienden a estar relacionadas con una serie de características clínicas, tal y como se puede ver en la siguiente tabla:
| EGFR | ALK | ROS-1 | |
|---|---|---|---|
| Frecuencia | 10% | 2-7% | 1-2% |
| Problación a quien afecta |
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| Características clínicas | Afectación del sistema nervioso central | Afectación de membranas serosas y del sistema nervioso central | |
Sin embargo, actualmente se están desarrollando plataformas genómicas de secuenciación masiva que permitirán disponer de un estudio molecular completo con el objetivo de personalizar el tratamiento oncológico de cada paciente.
ROS-1
El cáncer ROS1 positivo, o cáncer ROS1+, es cualquier cáncer que arroja un resultado positivo para una fusión en el gen ROS1. A veces se le llama cáncer de fusión ROS1 o cáncer reordenado ROS1.
El cáncer ROS1 + ocurre en el 1-2% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), y también se ha encontrado en glioblastoma, angiosarcoma, melanoma y colangiosarcoma, así como en cánceres colorrectal, gástrico y ovárico.
El cáncer ROS1 + ocurre cuando un gen llamado ROS1 se fusiona con un gen cercano e intercambia fragmentos de ADN. Hasta ahora, se ha descubierto que más de 20 genes diferentes se fusionan con ROS1 e impulsan el cáncer ROS1 +. Cuando esto sucede, la proteína ROS codificada por el gen ROS1 se vuelve anormal.
Las acciones de esta proteína anormal hacen que la célula se comporte como un cáncer: resistencia a la muerte celular programada, hace muchas copias de sí misma, invade las células vecinas y, en última instancia, viaja a través del torrente sanguíneo y la linfa para crear tumores en otras partes del cuerpo.
El cáncer ROS1 tiende a ser agresivo y puede extenderse a los huesos y al cerebro.
Identificación del cáncer ROS1 +
Identificación del cáncer ROS1 +
El cáncer ROS1 ha sido más estudiado en CPCNP. Los pacientes con CPCNP que tienen cáncer de pulmón ROS1 + tienden a ser más jóvenes que el promedio y, por lo general, dan negativo para otras mutaciones conocidas del gen del cáncer de pulmón como EGFR, KRAS y ALK.
De acuerdo con las pautas de tratamiento de la Red Nacional Integral del Cáncer para el NSCLC, la prueba de cáncer ROS1 + de los pacientes con NSCLC es el estándar de atención en los EE. UU y también recomendada por las guías europeas y la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y la Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP).
La fusión se puede detectar mediante pruebas moleculares FISH (el estándar de oro), inmunohistoquímica (IHC), o NGS (Secuenciación masiva) pero la precisión de estas pruebas puede variar.
Tratamiento del cáncer ROS1+
Tratamiento del cáncer ROS1+
Los fármacos que se dirigen a la proteína ROS1 mutada son fármacos que se engloban dentro del grupo de terapias dirigidas. Son inhibidores de la tirosina quinasa, o ITK, porque la proteína ROS1 pertenece a la familia, y el fármaco está inhibiendo esa proteína de fusión anómala.
Los ITK pueden ser más efectivos que la quimioterapia para muchos pacientes con cáncer de pulmón ROS1 +; la quimioterapia suele ser efectiva para el 20% de los pacientes, mientras que el crizotinib (un ITK aprobado en los EE. UU. y algunos otros países para el cáncer ROS1 +) es efectivo para el 70-80% pacientes con cáncer.
Algunos pacientes experimentan estabilidad, respuesta completa o respuesta parcial durante años, pero para la mayoría de los pacientes, el cáncer eventualmente comienza a crecer nuevamente. Desafortunadamente, los ITK no suponen una curación definitiva, solo inhiben y retrasan el desarrollo del tumor.
Con el tiempo, los tumores adquieren mecanismos de resesistencia o vía de escape, que convierten a un fármaco inicialmente muy eficaz en una estrategia terapéutica no útil ante la situación de progresión tumoral.
Es probable que los pacientes con ROS1 desarrollen metástasis de cáncer en el cerebro. Algunos ITK ROS1 (como ceretinib, lorlatinib y entrectinib) son altamente eficaces a nivel cerebral, mientras que crizotinib tiene una actividad más limitada a dicho nivel. Si un paciente con ROS1 desarrolla METs cerebrales mientras el cáncer en el resto del cuerpo está bien controlado, su médica o médico puede considerar cambiar al paciente a un ITK de alta eficacia cerebral, o permanecer con el TKI actual y tratar el cerebro con un tratamiento local como radiocirugía estereotáctica (SRS).
Para saber más sobre ROS 1 , eche un vistazo al grupo privado de Facebook o en la página del grupo internacional de pacientes o en Merels Wereld. Puede encontrar información sobre la investigación en ROS1 en la página de Investigación de Merels Wereld.
Fuentes: ABOUT ROS-1 ros1cancer.com (The ROS1ders).
ALK+
El cáncer ALK positivo se presenta en personas principalmente como cáncer de pulmón, pero también puede originarse en muchas otras partes del cuerpo, incluidos el cerebro y la mama.
El cáncer de pulmón ALK positivo ocurre en aproximadamente el 5% de los pacientes con cáncer de pulmón. Sin embargo, ocurre en aproximadamente el 30% de los pacientes con cáncer de pulmón diagnosticados antes de los 40 años.
Aproximadamente la mitad de los pacientes con cáncer de pulmón ALK positivos son diagnosticados antes de los 50 años (en comparación con los 70 años para el cáncer de pulmón en general), y muchos tienen entre 30 y 40 años, pero algunos incluso en la adolescencia y los 20 años.
ALK son las siglas en inglés de quinasa de linfoma anaplásico y es una proteína presente en las células sanas. Si su cáncer de pulmón es positivo para ALK, significa que el gen ALK está unido a otro gen. Esto se llama fusión ALK y también es un cambio en el ADN. La fusión ALK crea señales continuas y una división celular desinhibida, lo que provoca cáncer. ALK es positivo en aproximadamente uno de cada veinte pacientes.
Descubierto en 2007, el “cáncer ALK positivo” se refiere al reordenamiento del gen EML4 y el gen ALK (quinasa del linfoma anaplásico) en su ADN, lo que da como resultado un oncogén de fusión EML4-ALK. Un oncogén es un gen que está mutado y puede causar células cancerosas. Si tienes cáncer con un “reordenamiento ALK”, parte de su gen ALK está mutado, lo que resulta en una replicación celular descontrolada: cáncer.
Diagnóstico
Diagnóstico
La mayoría de las y los médicos utilizan una prueba llamada FISH (hibridación fluorescente in situ). En los Estados Unidos, FISH, IHC y NGS son pruebas de diagnóstico complementarias aprobadas para identificar NSCLC ALK positivo. En Europa, IHC se usa ampliamente para detectar ALK.
Para obtener una muestra, es necesario someterse a una biopsia, generalmente mediante una biopsia con aguja o un pequeño procedimiento quirúrgico. Recomendamos acudir a un experto para este procedimiento, ya que puede ser un procedimiento desafiante.
¿Quién debe hacerse la prueba de ALK positivo?
¿Quién debe hacerse la prueba de ALK positivo?
Varias organizaciones trabajaron juntas para desarrollar pautas sobre quién debería someterse a la prueba de una mutación ALK. El consenso fue que todos los pacientes con adenocarcinoma en estadio avanzado deben someterse a pruebas para detectar mutaciones ALK y EGFR, independientemente del sexo, el historial de tabaquismo, otros factores de riesgo y la raza.
Es posible que los pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón deban ser proactivos a la hora de solicitar pruebas moleculares para detectar mutaciones en el cáncer de pulmón, pues algunas y algunos médicos no están familiarizados con la necesidad de las pruebas. Una vez más, es posible que su especialista no comprenda la probabilidad de que usted tenga un cáncer relacionado con un oncogén (mutación del ADN). Su plan de tratamiento y el resultado dependen de un diagnóstico preciso, incluidas las pruebas genéticas.
Actualmente no existe un diagnóstico temprano para el cáncer de pulmón ALK positivo. En parte porque el cáncer de pulmón ALK positivo es un pequeño porcentaje de la población y la edad de inicio es joven.
Las células de cáncer de pulmón positivas para ALK a menudo responden bien al tratamiento con medicamentos que bloquean la acción de ALK. Los medicamentos bien conocidos que se usan con ALK son alectinib y crizotinib.
Para saber más, echa un vistazo al grupo privado de Facebook o en la página del grupo estadounidense de pacientes ALK.
EGFR
EGFR son las siglas de Receptor del factor de crecimiento epidérmico. Una proteína EGFR reside en el exterior de una célula y transmite una señal desde el exterior hacia el interior para que la célula se divida.
El EGFR está presente en todas las personas, incluidas las personas sanas. A veces, EGFR es hiperactivo. Esto significa que las señales se transmiten continuamente desde el exterior hacia el interior. Esto hace que la célula se divida sin inhibiciones, provocando cáncer.
La hiperactividad puede deberse a un cambio en el ADN: una mutación. Este es el caso de aproximadamente uno de cada diez pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV.
Las células de cáncer de pulmón con una mutación de EGFR a menudo responden bien al tratamiento con medicamentos que bloquean la acción de EGFR, fármacos orales con actividad inhibidor tirosin kinasa. Puede leer más sobre la terapia dirigida con EGFR en nuestra página sobre terapia dirigida.
Para saber más puedes ponerte en contacto con pacientes con EGFR a través del propio grupo privado de Facebook o en la página del grupo estadounidense de pacientes con EGFR.
KRAS
La proteína KRAS está dentro de una célula y asegura que las señales se transmitan para permitir que la célula se divida. KRAS está presente en todas las personas, también en personas sanas.
A veces, las proteínas KRAS son hiperactivas. Esto hace que la célula se divida sin inhibiciones, provocando cáncer. Esta hiperactividad también puede ser causada por un cambio en el ADN o una mutación. Este es el caso en aproximadamente tres de cada diez pacientes.
Por el momento, la mejor terapia parece ser la quimioterapia con o sin inmunoterapia. Pero en la actualidad, se están desarrollando estrategias de fármacos dirigidos contra mutaciones específicas de KRAS, con resultados iniciales muy prometedores, y numerosas posibilidades de participación en ensayos clínicos en nuestro país.
BRAF, HER2, MET, NRG1, NTRK, RET, constituyen nuevas y potenciales dianas terapéuticas en Cáncer no microcítico de pulmón avanzado. Siempre que existe disponibilidad de tejido y tecnología, deberían ser analizadas y poder ofrecer algún ensayo clínico dirigido con fármacos para estas alteraciones específicas.
Se recomienda preguntar al equipo médico qué análisis se realizarán y qué opciones, si las hay, existen para participar en un ensayo clínico.